European Paediatric Rheumatology Congress (PReS) 9/2024
Olen poiminut apuraharaporttiini poimintoja mielenkiintoisena pitämistäni aiheista.
Lastenreumapotilaiden pitkäaikaisseurannan tuloksia
• Noin puolella lastenreumapotilaista tauti jatkuu aktiivisena aikuisikään. Suurin riski on polyartriittipotilailla, kun taas oligoartriittia sairastavista n. 2/3 ja systeemioireista lastenreumaa sairastavista n. 4/5 on remissiossa 18 vuoden seurannassa.
• Yli puolella potilaista todetaan vähintään yksi komorbiditeetti 10 vuoden seurannassa, yleisimmin uveiitti, jonka riskiä lisäävät nuori sairastumisikä ja tumavasta-ainepositiivisuus.
• Maligniteettiriski on vain vähäisesti kohonnut verrattuna terveeseen väestöön (vuosittain yksi ylimääräinen maligniteetti 11 000 potilasta kohden).
• Pohjoismaisen 18 vuoden kohorttitutkimuksen tulokset toivat esiin riskitekijöitä vaikealle taudinkululle:
o Tautityypeistä polyartriitti, entesiitteihin liittyvä artriitti tai psoriartriitti
o Affisioituvista nivelistä mm. lonkan tai nilkan synoviitti, sakroiliitti
o Laboratoriolöydöksistä HLA-B27-positiivisuus, sitrulliinipeptidivasta-aine- ja reumatekijäpositiivisuus
o Ensimmäisen 5 vuoden riittämätön hoitovaste ja myöhäinen biologisen lääkkeen aloitus
o Varhaiset kipuoireet
• 16 eri sytokiinimerkkiaineeseen ja kliinisiin riskitekijöihin perustuva ennustemalli osoittautui tarkemmaksi pitkäaikaistulosten ennustamisessa kuin pelkkä kliinisiin riskitekijöihin perustuva malli. S100A9 oli yksittäisistä merkkiaineista paras inaktiivin taudin ennustaja 18 vuoden kuluttua.
Lastenreuman hoitostrategioiden vertailu (step up vs. step down -strategiat)
• Parhaan hoitostrategian valinnan haaste on se, ettei toistaiseksi pystytä ennustamaan, ketkä vastasairastuneista tulevat jatkossa tarvitsemaan biologista lääkitystä.
• Step-up -strategia: hoito aloitetaan tavanomaisella reumalääkityksellä ja sitä tehostetaan tarvittaessa biologisella lääkityksellä
o Perusteluja strategian käytölle:
Kaikki potilaat eivät tarvitse biologista lääkettä.
Biologisten lääkkeiden kustannukset, mahdolliset haittavaikutukset ja saatavuusongelmat rajoittavat niiden käyttöä.
• Step down -strategia: hoito aloitetaan biologisella lääkityksellä ja sitä kevennetään myöhemmin hoitovasteen salliessa.
o Perusteluja strategian käytölle:
Perinteinen step up -strategia perustuu vanhentuneisiin oletuksiin, kuten:
• "Krooninen artriitti on benigni ilmiö."
• "NSAID-lääkkeet ovat harmittomia."
• "Immunosuppressiiviset lääkkeet ovat toksisia."
Nivelvauriot ja pysyvä toimintakyvyn lasku ovat yhteydessä tulehduksen voimakkuuteen ja kestoon.
Biologisilla lääkkeillä saavutetaan nopeampi remissio kuin perinteisillä reumalääkkeillä ja voidaan estää taudin radiologista etenemistä ja pysyviä nivelvaurioita.
Varhainen remissio on tärkeää, jotta päästään hyödyntämään taudin hoidossa otollisin alkuvaiheen aikaikkuna (ns. “window of opportunity”).
Systeemioireiseen lastenreumaan liittyvän makrofagiaktivaatiosyndrooman (MAS) tuoreista hoitomuodoista
IL1-estäjä anakinra on turvallinen ja tehokas ja vähentää steroidin tarvetta.
o Yli ¾ systeemioireista lastenreumaa sairastavista MAS-potilaista pääsee remissioon anakinran monoterapialla.
o Anakinran annoshaarukka on laaja, tavanomaisesti 2–10 mg/kg/vrk i.v., tutkimuksissa käytetty jopa 48 mg/kg/vrk (jatkuvana infuusiona).
o Ns. Utrechtin protokolla:
Aloitusannoksena käytetään 2 mg/kg/vrk. Annos tuplataan, jos kuume jatkuu päivänä 3 ja hoitoon kombinoidaan steroidi (tai vaihdetaan biologista lääkettä), jos kuume jatkuu päivänä 7.
Jos potilas saavuttaa remission, anakinraa jatketaan ko. annoksella 3 kk, jonka jälkeen annosta lasketaan ja jos potilas pysyy remissiossa vielä 1 kk, lääke lopettaa.
IFN-gamma-vasta-aine emapalumabi:
o De Benedetti, et al. Efficacy and safety of emapalumab in macrophage activation syndrome. Ann Rheum Dis. 2023;82(6):857-865.
o Emapalumabi osoittautui 14 potilassarjan aineistossa tehokkaaksi MAS:n hoitomuodoksi vaikeahoitoisilla potilailla, joiden MAS ei ollut reagoinut suurille steroidiannoksille (ja mahdolliselle anakinralle tai siklosporiinille). Teho tuli nopeasti, ja 13/14 potilaasta saavutti remission vajaan 4 viikon kuluessa. Haittatapahtumina kuvattiin virusinfektioita. Yhteiskäyttö anakinran kanssa ei näyttänyt lisäävän haittatapahtumia.
o Emapalumabia on käytetty eurooppalaisissa keskuksissa yhdessä anakinran kanssa muutamilla potilailla.
JAK-estäjä ruksolitibini:
o He et al. JAK inhibitors in systemic juvenile idiopathic arthritis. Front Pediatr 2023;20:11:1134312
o Kolme neljästä vaikeaa hoitoresistenttiä MAS-potilasta saivat kaikki nopean ja erinomaisen hoitovasteen ruksolitinibistä siten, että MAS-aktivaatio sammui mutta jatkossa tarvittiin IL1-salpausta muun tautiaktivaation hillitsemiseen.
CAR-T-soluhoitoa voidaan käyttää poikkeuksellisten vaikeiden autoimmuunitautien hoidossa
Müller, et al. CD19 CAR T-Cell Therapy in Autoimmune Disease - A Case Series with Follow-up. N Engl J Med. 2024;390(8):687-700
Vaikeiden autoimmuunitautien hoito vaatii pitkäaikaista voimakasta immunosuppressiota. Yksi mahdollinen tapa saavuttaa pitkäkestoinen lääkkeetön remissio on häiriintyneen autoimmuniteetin “uudelleenkäynnistäminen” B-soludepleetiolla.
Tutkimuksessa arvioitiin 15 potilasta, joilla oli vaikea SLE (n = 8), myosiitti (n = 3) tai systeeminen skleroosi (n = 4).
Potilaat saivat yhden annoksen CAR-T-soluja sen jälkeen esihoitona käytetyn fludarabiinin ja syklofosfamidin jälkeen.
B-soluaplasian keskimääräinen kesto oli n. 3 kk.
Kaikki SLE-potilaat saavuttivat remission, kaikki myosiitti- ja systeemiskleroosipotilaat saavuttivat merkittävän kliinisen vasteen. Kaikki potilaat pystyivät lopettamaan immunosuppressiivisen lääkityksen.
Haittavaikutuksia: 10 potilaalla esiintyi lievä sytokiinivapautusoireyhtymä, yhdellä potilaalla kohtalainen sytokiinivapautusoireyhtymä, yhdellä potilaalla lievä immuunisoluihin liittyvä neurotoksisuusoireyhtymä, ja yksi potilas joutui sairaalahoitoon pneumonian vuoksi.
Tässä tapaussarjassa CAR-T-soluhoito osoittautui turvalliseksi ja tehokkaaksi vaikeiden autoimmuunisairauksien hoidossa.
Kroonisesta kivusta
Osa reumatautia sairastavista lapsista kokee kroonisia kipuja, vaikka tautiaktiviteettia ei todeta.
Kipukokemukseen vaikuttavat tautiaktiviteetin lisäksi mm. diagnostinen viive, aiempi tautiaktiviteetti, pitkä taudin kesto ja jo aiheutunut toimintakyvyn vaje.
Muut tekijät kuin itse kudosvaurio voivat vaikuttaa kivun kroonistumiseen:
o Varhaislapsuuden traumat (sekä psyykkiset että somaattiset)
o Autismikirjon häiriöt: liiallinen kipuvaste (biologisesti ja emotionaalisesti)
o Psyykkinen kuormitus
o Geneettiset tekijät: fibromyalgiatyyppisen kivun taustasta n. puolet selitettävissä perimällä
Kivun pitkittyessä keskushermostossa tapahtuu muutoksia, jotka ylläpitävät kipua alkuperäisestä vauriosta riippumatta:
o Muutokset kivunlievitysjärjestelmässä: aivojen muokkaantuminen, kipua välittävät neuronit alkavat toimia tehokkaammin, kivunsäätelyjärjestelmä heikentyy
o Alussa pelkkä kipu, joka jatkuessaan aiheuttaa stressiä ja unettomuutta. Tästä seuraa lisää kipua ja ikäviä seurauksia.
Varhainen edukaatio ja selkeä kirjalliset ohjeet kaikille.
Vähennä perheen pelkoa kivun aiheuttamista vaurioista ja siitä, etteivät tule kuulluksi. Muista sanoa, että kipu on todellista. Tavoitteena asteittainen palaaminen normaalien aktiviteettien pariin, vaikka häiritsevää kipua edelleen olisi ja sen hyväksyminen, että kipua on eikä se välttämättä häviä.
Rajoita tutkimuksia ja kerro, mitä sairauksia haluat poissulkea (jos jotakin). Vältä houkutusta luokitella kipu joksikin sairaudeksi ilman selvää näyttöä, käytä mieluummin kuvailevia termejä.
Kerro perheelle kivun fysiologisista vaikutuksista elimistössä:
o Kivun aiheuttamaan stressiin liittyvät fysiologiset muutokset: näön hämärtyminen, takykardia, rintatuntemukset, suolen toiminnan muutokset, puutuminen ja pistely
o Mekaaninen ja proprioseptiivinen adaptaatio: kehon epäsymmetria, muuttunut painon jakautuminen, lihaskireys ja -krampit, vähentyneet liikelaajuudet
o Pelko, väsymys, psyykkinen stressi
Vältä ylimedikalisaatiota ja polyfarmasiaa:
o Amitriptyliinin, gabapentiinin, pregabaliinin ja duloksetiinin tehon näyttö vähäistä
o Kerro, että lääkkeet voivat viedä pois terävimmän kivun ja auttaa fysioterapian toteuttamisessa mutta eivät ole yksinään ratkaisu.
Fysioterapiasta:
o Kannattaa toteuttaa mieluiten sairaalan ulkopuolella.
o Suositellaan symmetristä, isotonista lihasharjoittelua.
o Fysioterapialla vaikutetaan toimintakykyyn, ei niinkään kipuun.
Psyykkinen tuki: normalisoi psyykkisen tuen tarve ja aloita tuki varhain.
Ruut Piri, TYKS